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SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA: ATTUALITÀ

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa a eziologia ignota, caratterizzata dalla paralisi progressiva e dalla perdita di tessuto muscolare, che si presenta in bassa percentuale come forma familiare (5-10%) e nei restanti casi in forma sporadica, con una prevalenza di 4-8/100.000 persone (1). La tipica età media di esordio è intorno a 56 anni e il sesso maschile è generalmente più colpito di quello femminile, con un rapporto di 1,3:1. La forma familiare è causata da mutazioni del gene della superossido dismutasi 1 (SOD1) che non si riscontrano nella forma sporadica, indicandone una diversa genesi (2).
La patologia interessa sia i motoneuroni superiori che quelli inferiori, e i sintomi di esordio dipendono essenzialmente dal distretto muscolare colpito: debolezza asimmetrica a carico delle estremità degli arti (che condiziona zoppia o compromissione della prensione della mano), con tipica presenza di crampi o fascicolazioni, o sintomatologia bulbare (disartria, disfagia). In questi ultimi anni si sono accumulate diverse evidenze che indicano come tra i calciatori vi sia un’elevata incidenza di tale patologia
(3,4): per spiegare questo fenomeno sono state proposte numerose ipotesi, tra cui i ripetuti traumatismi a cui è soggetto il capo durante i colpi di testa (la Federazione olandese di calcio ha prudenzialmente vietato per tale motivo i colpi di testa nei praticanti al di sotto di 12 anni), il contatto continuativo con i pesticidi utilizzati nei campi da calcio, l’uso di sostanze dopanti che in soggetti predisposti possono attivare i meccanismi di morte neuronale e, molto recentemente, un’alterazione del processo infiammatorio (riduzione di alcune citochine e del tumor necrosis factor-
a) indotto dallo strenuo esercizio fisico (5). Nessuna di queste ipotesi è stata al momento confermata definitivamente. Per quanto riguarda i meccanismi patogenetici della SLA sporadica, in questi ultimi anni sono state suggerite varie ipotesi, tra cui l’eccitotossicità (in particolare da glutammato, che comporta un aumento dei livelli di glutammato > 40% nei neuroni), meccanismi autoimmuni, infezioni e stress ossidativo. Anche in questo caso si attendono ancora conferme definitive, mentre è dimostrato che, qualunque sia la patogenesi, il meccanismo iniziale della morte neuronale sembra essere correlato a un eccesso del flusso di calcio attraverso i recettori AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionato). È stato dimostrato che una subunità di questo recettore, denominata GluR2, è alterata a causa della variazione del processo molecolare detto di RNA editing. Studi compiuti da Hideyama et al. su tessuti umani di pazienti affetti da SLA hanno dimostrato un’alterazione dell’mRNA editing e pertanto si ritiene che tale processo abbia un ruolo chiave nell’avviare il meccanismo patogenetico (6). Nei motoneuroni dei pazienti con SLA, la frazione dei recettori AMPA permeabile al calcio potrebbe essere aumentata, inducendo la morte neuronale da sovraccarico di calcio.
La diagnosi di SLA è basata essenzialmente su caratteristiche cliniche, test elettrodiagnostici e sull’esclusione delle altre patologie con sintomi correlati
(7). La verifica delle caratteristiche cliniche è tipicamente raccolta nei criteri di El Escorial (8). L’elettromiografia deve dimostrare l’evidenza di un coinvolgimento di almeno tre gruppi muscolari. La diagnostica può essere completata da indagini ematochimiche (istochimica, raccolta delle urine nelle 24 ore per la ricerca di metalli pesanti, dosaggio di vitamina B12 e folati, valutazione della funzione tiroidea ecc.) e dalle valutazioni neurologiche e neuropsichiche. La diagnosi differenziale della SLA è con altre patologie neuromuscolari: l’atrofia bulbare (malattia di Kennedy) e la paraplegia spastica ereditaria hanno una base genetica, mentre tra la malattie acquisite occorre ricordare la sclerosi multipla, la miastenia gravis e alcune sindromi paraneoplastiche.

La diagnosi genetica molecolare, disponibile in molti laboratori, potrà giocare in futuro un ruolo fondamentale nella diagnosi dei sottotipi genetici della patologia.
Il trattamento della SLA rimane a tutt’oggi palliativo: è preferibile che esso sia gestito da una equipe multidisciplinare che comprenda neurologi, pneumologi, infermieri specializzati, foniatri, fisioterapisti, terapisti occupazionali e respiratori, nutrizionisti, psicologi e genetisti; è stato infatti dimostrato che tale approccio multidisciplinare migliora significativamente la prognosi 9). Altri fattori che influenzano la sopravvivenza sono l’età, la capacità vitale spirometrica, l’affaticabilità, la forza, la spasticità e la depressione (10).

Allo stato attuale, riluzolo, un antagonista glutamatergico, è l’unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della SLA (per una review, si veda Cheah et al., 2010 (11)). La sua utilità clinica è tuttavia ancora in discussione a causa della modesta efficacia, della possibililtà di effetti collaterali e dell’alto costo.  

 autore Dott. Giampiero Merati

 

Bibliografia 

1. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, et al. Incidence and prevalence of ALS in Ireland, 1995-1997: a population-based study. Neurology 1999; 52: 504-9
2. Andersen PM. The genetics of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Suppl Clin Neurophysiol 2004; 57: 211-27
3. Belli S, Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? Eur J Epidemiol 2005; 20(3): 237-42
4. Chio A, Calvo A, Dossena M, et al. ALS in Italian professional soccer players: the risk is still present and could be soccer-specific. Amyotroph Lateral Scler 2009; 10(4): 205-9
5. De Paola M, Visconti L, Vianello E, et al. Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor neuron death. Eur J Neurol 2010 May 11. [Epub ahead of print]
6. Hideyama T, Yamashita T, Nishimoto Y, et al. Novel etiological and therapeutic strategies for neurodiseases: RNA editing enzyme abnormality in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Pharmacol Sci 2010; 113(1): 9-13
7. Donkervoort S, Siddique T. Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2001 Mar 23 [updated 2009 Jul 28]
8. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1: 293-9
9. Andersen PM, Borasio GD, Dengler R, et al. EFNS task force on management of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnosing and clinical care of patients and relatives. Eur J Neurol 2005; 12: 921-38
10. Paillisse C, Lacomblez L, Dib M, et al. Prognostic factors for survival in amyotrophic lateral sclerosis patients treated with riluzole. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2005; 6(1): 37-44
11. Cheah BC, Vucic S, Krishnan AV, Kiernan MC. Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr Med Chem 2010; 17(18): 1942-199

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Identificato un nuovo gene della S.L.A. sporadica

Nuovo importante passo nella comprensione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA): identificato un gene della sporadica, la forma presente in oltre il 90% dei casi.

Una vasta ricerca multicentrica, frutto della collaborazione di 8 Paesi europei ed extraeuropei (Regno Unito, Stati Uniti, Olanda, Irlanda, Italia, Francia, Svezia e Belgio) appare nell’ultimo numero di Lancet Neurology e rappresenta una tappa fondamentale nell’identificazione dei geni responsabili della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), attraverso la tecnica Genome-Wide (GWA) in grado di analizzare quasi un milione di varianti genetiche differenti in una popolazione di pazienti affetti da SLA sporadica, di una regione “calda” del genoma. “Lo studio di GWA”, spiega Vincenzo Silani, direttore del Dipartimento di neuroscienze dell’Auxologico di Milano, tra gli autori della ricerca, “ha permesso di identificare una regione localizzata sul cromosoma 9q21 quale responsabile oltre che della forma sporadica, anche della SLA associata a demenza fronto-temporale familiare. Infatti, nella regione identificata sono localizzati alcuni geni conosciuti che ora necessitano di essere studiati con sequenziamento per la possibilita’ di essere responsabili della malattia”.

Lo studio, condotto dagli studiosi inglesi del King’s College di Londra in una serie di 599 pazienti Inglesi affetti da SLA sporadica e 4144 controlli sani, è stato poi confermato in una più ampia serie di 4321 pazienti affetti da SLA e 8425 controlli raccolti in sette diversi paesi tra cui l’Italia. L’Irccs Istituto Auxologico, Università degli Studi di Milano e Centro “Dino Ferrari” hanno partecipato allo studio nell’abito di un vasto programma collaborativo internazionale volto alla definizione delle cause genetiche della SLA e grazie a uno stretto rapporto scientifico collaborativo tra il King’s College di Londra e il Dipartimento di neuroscienze diretto dal neuroscienziato Vincenzo Silani. Inoltre, la neurogenetista Isabella Fogh, già ricercatrice dell’Auxologico, si trova attualmente presso il King’s College di Londra nell’ambito di un progetto collaborativo tra i due centri di ricerca ed ha attivamente partecipato alla definizione dello studio. I ricercatori dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano diretti da Vincenzo Silani hanno inoltre completato la raccolta di Dna di 2000 pazienti italiani affetti da SLA sporadica dopo avere creato con numerosi altri Centri italiani il Consorzio SLAGEN con l’intenzione di condurre uno studio di GWA autonomo italiano. Dopo avere completato l’analisi del Dna grazie anche alla tecnologia “Illumina” di cui l’Auxologico è dotato, i dati sono ora all’interpretazione statistica per la definizione nella piu’ vasta popolazione omogenea ad oggi analizzata di regioni cromosomiche associabili alla SLA mediante uno studio di GWA Italiano che andra’ poi a confrontarsi con i dati della letteratura internazionale. “L’attuale scoperta pubblicata da Lancet Neurology”, aggiunge Vincenzo Silani, “rappresenta un passo sostanziale verso la definizione delle cause eziopatogenetiche della SLA: solo attraverso questi passaggi obbligati potrà essere approntata una terapia per i pazienti. I ricercatori dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano in collaborazione con diversi Centri SLA in Italiana hanno dato recentemente grande impulso alla definizione dell’incidenza di mutazioni in diversi geni nei pazienti affetti da forme familiari di SLA. Questa ricerca avvicina ancor più il giorno in cui avremo chiarito i meccanismi patogenetici della SLA, dato che le forme sporadiche della SLA che giungono alla nostra attenzione di medici, rappresentano più del 90% del totale. L’identificazione mediante tecnologie avanzate come il GWA di regioni cromosomiche associate alla patologia apre la corsa al sequenziamento della regione identificata con identificazione dei geni responsabili e dimostrazione della loro funzione in rapporto alla degenerazione motoneuronale specifica della malattia”.  


Giornata Mondiale per la SLA

Oggi 21 giugno si celebra a Roma la Giornata Mondiale di Sensibilizzazione sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). L’iniziativa è promossa ed organizzata dall’International Alliance: l’organismo internazionale che coinvolge le principali associazioni dedicate alla malattia sparse in tutto il mondo. Tra queste c’è anche l’italiana AISLA (l’Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica), che partecipa all’evento sin dalla prima edizione del 1997. Per l’occasione sono previste diverse attività, per informare sul problema, ma anche per permettere a malati e parenti di far sentire la propria voce.

Un’occasione per raccogliere fondi, sensibilizzare, organizzare eventi con finalità sociali e mantenere aperto il contatto con i malati. Una giornata dedicata ai pazienti affetti da SLA che sia emblema di speranza, testimonianza degli sforzi compiuti dalla scienza al fine di sviluppare terapie efficaci. Il bello del Global Day è che chiunque può partecipare, in qualsiasi modo: ogni piccola azione contribuisce a trasmettere il messaggio di speranza e solidarietà. Quest’anno l’evento si terrà nel nostro paese: è l’occasione giusta per far sentire che ci siamo.

E si farà certamente sentire l’AISLA, che per lo stesso giorno ha organizzato una manifestazione di protesta davanti alla Camera dei Deputati, a cui prenderanno parte anche diverse associazioni italiane che seguono i diritti dei disabili, al fine di evidenziare i ritardi registrati nello sblocco dei Livelli Essenziali di Assistenza e del Nomenclatore Tariffario delle Protesi e degli Ausili. Come tutti i malati e i disabili, anche i pazienti affetti da SLA necessitano di cure per vivere dignitosamente il tempo della malattia, ma il governo non sembra in grado di rispondere adeguatamente.



SLA (Sclerosi laterale amiotrofica), primi passi verso un farmaco

La proteina C attivata ha mostrato di rallentarne la progressione negli animali affetti da una forma aggressiva della malattia, ma è presto per prevederne un impiego nell’uomo.

Una variante di un farmaco attualmente utilizzato nella terapia delle forme gravi di sepsi potrebbe rivelarsi utile nel rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La scoperta – frutto della collaborazione di ricercatori del University of Rochester Medical Center, dell’Università della California a San Diego e del Scripps Research Institute a La Jolla, diretti da Berislav Zlokovic e John Griffin – è pubblicata sul “Journal of Clinical Investigation“.

I ricercatori hanno studiato l’impiego di una forma di un enzima noto come proteina C attivata (APC) – da non confondersi con la proteina C reattiva (PCR) – per rallentare la morte cellulare che si verifica nella SLA, riuscendo ad allungare di circa il 25 per cento la vita di topi affetti da una forma aggressiva della malattia, e aumentando il tempo per il quale essi mantenevano una buona funzionalità, nonostante la presenza di diversi sintomi, grazie a una riduzione del ritmo di indebolimento muscolare che caratterizza la patologia.

I ricercatori sottolineano che prima di poter procedere a una prima sperimentazione sull’essere umano è necessaria ancora molta ricerca, ma prevedono di poter iniziare i primi test entro cinque anni.

La ricerca è stata condotta su topi con una mutazione nel gene per la superossidodismutasi 1 (SOD1), che partecipa alla protezione della cellula dai danni da radicali liberi. Anche se la causa della maggior parte dei casi di SLA è ignota, si sa che SOD1 ha un ruolo almeno nel 3-4 per cento dei casi; ciò fornisce quindi l’opportunità di studiare le fasi iniziali della malattia, ben prima che le cellule nervose interessate appaiano malate o che muoiano.

Lo scorso anno Zlokovic, Cleveland e colleghi avevano scoperto che mutazioni di SOD1 portano a un indebolimento della barriera emato-liquorale, tanto da permettere a sostanze tossiche di passare nel fluido spinale e che l’esposizione diretta dei motoneuroni ai sottoprodotti metabolici dell’emoglobina, fra cui lo ione ferro, li danneggia.

Nel nuovo studio i ricercatori hanno mostrato che la APC riduce drasticamente l’attività della SOD1 mutata, bloccandone la sintesi sia nei motoneuroni sia nelle cellule della microglia, che hanno un ruolo chiave nella risposta infiammatoria e nella progressione della SLA. Inoltre, la APC ha mostrato di ridurre il flusso di sottoprodotti dell’emoglobina verso il fluido spinale.

Ora i ricercatori stanno cercando di mettere a punto forme alternative della APC che permettano un miglior controllo dei sintomi e non presentino alcuni effetti collaterali indesiderati, come il sanguinamento, mostrati dalla attuale forma.

fonte “Le Scienze”  Condividi su Facebook

Litio rallenta progressione della SLA

Dall’Istituto Neurologico Mediterraneo Neuromed di Pozzilli risultati incoraggianti nella terapia della sclerosi laterale amiotrofica, SLA. Da uno studio clinico pilota su 44 pazienti si e’ osservato che il litio, solitamente usato nei disturbi dell’umore associato al riluzolo, ha prodotto un significativo rallentamento nella progressione di malattia dopo 15 mesi di trattamento, rispetto alla cura con solo riluzolo. La Sla colpisce 6 persone ogni 100mila, spesso giovani e in perfetta forma fisica.

Fonte ANSA – ISERNIA, 13 settembre 2008


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