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SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA: ATTUALITÀ

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa a eziologia ignota, caratterizzata dalla paralisi progressiva e dalla perdita di tessuto muscolare, che si presenta in bassa percentuale come forma familiare (5-10%) e nei restanti casi in forma sporadica, con una prevalenza di 4-8/100.000 persone (1). La tipica età media di esordio è intorno a 56 anni e il sesso maschile è generalmente più colpito di quello femminile, con un rapporto di 1,3:1. La forma familiare è causata da mutazioni del gene della superossido dismutasi 1 (SOD1) che non si riscontrano nella forma sporadica, indicandone una diversa genesi (2).
La patologia interessa sia i motoneuroni superiori che quelli inferiori, e i sintomi di esordio dipendono essenzialmente dal distretto muscolare colpito: debolezza asimmetrica a carico delle estremità degli arti (che condiziona zoppia o compromissione della prensione della mano), con tipica presenza di crampi o fascicolazioni, o sintomatologia bulbare (disartria, disfagia). In questi ultimi anni si sono accumulate diverse evidenze che indicano come tra i calciatori vi sia un’elevata incidenza di tale patologia
(3,4): per spiegare questo fenomeno sono state proposte numerose ipotesi, tra cui i ripetuti traumatismi a cui è soggetto il capo durante i colpi di testa (la Federazione olandese di calcio ha prudenzialmente vietato per tale motivo i colpi di testa nei praticanti al di sotto di 12 anni), il contatto continuativo con i pesticidi utilizzati nei campi da calcio, l’uso di sostanze dopanti che in soggetti predisposti possono attivare i meccanismi di morte neuronale e, molto recentemente, un’alterazione del processo infiammatorio (riduzione di alcune citochine e del tumor necrosis factor-
a) indotto dallo strenuo esercizio fisico (5). Nessuna di queste ipotesi è stata al momento confermata definitivamente. Per quanto riguarda i meccanismi patogenetici della SLA sporadica, in questi ultimi anni sono state suggerite varie ipotesi, tra cui l’eccitotossicità (in particolare da glutammato, che comporta un aumento dei livelli di glutammato > 40% nei neuroni), meccanismi autoimmuni, infezioni e stress ossidativo. Anche in questo caso si attendono ancora conferme definitive, mentre è dimostrato che, qualunque sia la patogenesi, il meccanismo iniziale della morte neuronale sembra essere correlato a un eccesso del flusso di calcio attraverso i recettori AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionato). È stato dimostrato che una subunità di questo recettore, denominata GluR2, è alterata a causa della variazione del processo molecolare detto di RNA editing. Studi compiuti da Hideyama et al. su tessuti umani di pazienti affetti da SLA hanno dimostrato un’alterazione dell’mRNA editing e pertanto si ritiene che tale processo abbia un ruolo chiave nell’avviare il meccanismo patogenetico (6). Nei motoneuroni dei pazienti con SLA, la frazione dei recettori AMPA permeabile al calcio potrebbe essere aumentata, inducendo la morte neuronale da sovraccarico di calcio.
La diagnosi di SLA è basata essenzialmente su caratteristiche cliniche, test elettrodiagnostici e sull’esclusione delle altre patologie con sintomi correlati
(7). La verifica delle caratteristiche cliniche è tipicamente raccolta nei criteri di El Escorial (8). L’elettromiografia deve dimostrare l’evidenza di un coinvolgimento di almeno tre gruppi muscolari. La diagnostica può essere completata da indagini ematochimiche (istochimica, raccolta delle urine nelle 24 ore per la ricerca di metalli pesanti, dosaggio di vitamina B12 e folati, valutazione della funzione tiroidea ecc.) e dalle valutazioni neurologiche e neuropsichiche. La diagnosi differenziale della SLA è con altre patologie neuromuscolari: l’atrofia bulbare (malattia di Kennedy) e la paraplegia spastica ereditaria hanno una base genetica, mentre tra la malattie acquisite occorre ricordare la sclerosi multipla, la miastenia gravis e alcune sindromi paraneoplastiche.

La diagnosi genetica molecolare, disponibile in molti laboratori, potrà giocare in futuro un ruolo fondamentale nella diagnosi dei sottotipi genetici della patologia.
Il trattamento della SLA rimane a tutt’oggi palliativo: è preferibile che esso sia gestito da una equipe multidisciplinare che comprenda neurologi, pneumologi, infermieri specializzati, foniatri, fisioterapisti, terapisti occupazionali e respiratori, nutrizionisti, psicologi e genetisti; è stato infatti dimostrato che tale approccio multidisciplinare migliora significativamente la prognosi 9). Altri fattori che influenzano la sopravvivenza sono l’età, la capacità vitale spirometrica, l’affaticabilità, la forza, la spasticità e la depressione (10).

Allo stato attuale, riluzolo, un antagonista glutamatergico, è l’unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della SLA (per una review, si veda Cheah et al., 2010 (11)). La sua utilità clinica è tuttavia ancora in discussione a causa della modesta efficacia, della possibililtà di effetti collaterali e dell’alto costo.  

 autore Dott. Giampiero Merati

 

Bibliografia 

1. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, et al. Incidence and prevalence of ALS in Ireland, 1995-1997: a population-based study. Neurology 1999; 52: 504-9
2. Andersen PM. The genetics of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Suppl Clin Neurophysiol 2004; 57: 211-27
3. Belli S, Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? Eur J Epidemiol 2005; 20(3): 237-42
4. Chio A, Calvo A, Dossena M, et al. ALS in Italian professional soccer players: the risk is still present and could be soccer-specific. Amyotroph Lateral Scler 2009; 10(4): 205-9
5. De Paola M, Visconti L, Vianello E, et al. Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor neuron death. Eur J Neurol 2010 May 11. [Epub ahead of print]
6. Hideyama T, Yamashita T, Nishimoto Y, et al. Novel etiological and therapeutic strategies for neurodiseases: RNA editing enzyme abnormality in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Pharmacol Sci 2010; 113(1): 9-13
7. Donkervoort S, Siddique T. Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2001 Mar 23 [updated 2009 Jul 28]
8. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1: 293-9
9. Andersen PM, Borasio GD, Dengler R, et al. EFNS task force on management of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnosing and clinical care of patients and relatives. Eur J Neurol 2005; 12: 921-38
10. Paillisse C, Lacomblez L, Dib M, et al. Prognostic factors for survival in amyotrophic lateral sclerosis patients treated with riluzole. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2005; 6(1): 37-44
11. Cheah BC, Vucic S, Krishnan AV, Kiernan MC. Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr Med Chem 2010; 17(18): 1942-199

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SLA (Sclerosi laterale amiotrofica), primi passi verso un farmaco

La proteina C attivata ha mostrato di rallentarne la progressione negli animali affetti da una forma aggressiva della malattia, ma è presto per prevederne un impiego nell’uomo.

Una variante di un farmaco attualmente utilizzato nella terapia delle forme gravi di sepsi potrebbe rivelarsi utile nel rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La scoperta – frutto della collaborazione di ricercatori del University of Rochester Medical Center, dell’Università della California a San Diego e del Scripps Research Institute a La Jolla, diretti da Berislav Zlokovic e John Griffin – è pubblicata sul “Journal of Clinical Investigation“.

I ricercatori hanno studiato l’impiego di una forma di un enzima noto come proteina C attivata (APC) – da non confondersi con la proteina C reattiva (PCR) – per rallentare la morte cellulare che si verifica nella SLA, riuscendo ad allungare di circa il 25 per cento la vita di topi affetti da una forma aggressiva della malattia, e aumentando il tempo per il quale essi mantenevano una buona funzionalità, nonostante la presenza di diversi sintomi, grazie a una riduzione del ritmo di indebolimento muscolare che caratterizza la patologia.

I ricercatori sottolineano che prima di poter procedere a una prima sperimentazione sull’essere umano è necessaria ancora molta ricerca, ma prevedono di poter iniziare i primi test entro cinque anni.

La ricerca è stata condotta su topi con una mutazione nel gene per la superossidodismutasi 1 (SOD1), che partecipa alla protezione della cellula dai danni da radicali liberi. Anche se la causa della maggior parte dei casi di SLA è ignota, si sa che SOD1 ha un ruolo almeno nel 3-4 per cento dei casi; ciò fornisce quindi l’opportunità di studiare le fasi iniziali della malattia, ben prima che le cellule nervose interessate appaiano malate o che muoiano.

Lo scorso anno Zlokovic, Cleveland e colleghi avevano scoperto che mutazioni di SOD1 portano a un indebolimento della barriera emato-liquorale, tanto da permettere a sostanze tossiche di passare nel fluido spinale e che l’esposizione diretta dei motoneuroni ai sottoprodotti metabolici dell’emoglobina, fra cui lo ione ferro, li danneggia.

Nel nuovo studio i ricercatori hanno mostrato che la APC riduce drasticamente l’attività della SOD1 mutata, bloccandone la sintesi sia nei motoneuroni sia nelle cellule della microglia, che hanno un ruolo chiave nella risposta infiammatoria e nella progressione della SLA. Inoltre, la APC ha mostrato di ridurre il flusso di sottoprodotti dell’emoglobina verso il fluido spinale.

Ora i ricercatori stanno cercando di mettere a punto forme alternative della APC che permettano un miglior controllo dei sintomi e non presentino alcuni effetti collaterali indesiderati, come il sanguinamento, mostrati dalla attuale forma.

fonte “Le Scienze”  Condividi su Facebook


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